肠结核主要由人型结核分枝杆菌引起。少数地区也有因饮用未经消毒的带菌牛奶或乳制品而发生牛型结核分枝杆菌肠结核。结核分枝杆菌侵犯肠道主要是经口感染。患者多存在开放性肺结核或喉结核，因为经常吞下含结核分枝杆菌的痰液，而引起本病。经常和开放性肺结核患者共餐，忽视餐具隔离消毒，也可被感染。结核分枝杆菌进入肠道后，多数在回盲部引起结核病变，可能和下列因素有关：①含结核分枝杆菌的肠内容物在回盲部停留较久，增加了感染机会；②回盲部有丰富的淋巴组织，结核分枝杆菌易侵犯淋巴组织，因此成为肠结核的好发部位。但胃肠道其他部位有时亦可受累。
肠结核也可因血行播散引起，见于粟粒性结核，或因腹腔内结核病灶如女性生殖器结核直接蔓延引起。
结核病的发病是人体和结核分枝杆菌相互作用的结果。经上述途径而获得感染只是致病的条件，只有当侵入的结核分枝杆菌数量较多、毒力较大，并且有人体免疫功能低下、肠功能紊乱引起局部抵抗力削弱时，才会发病。