口腔白斑的发病原因还不清楚，但已知与吸烟、饮酒、嚼槟榔、念珠菌感染和环境中的有毒物质及致癌剂有关。口腔中的机械刺激、温度刺激、电流刺激或不良修复体也可引起白斑。
1.吸烟等理化刺激
流行病学的调查显示，白斑的发生率与吸烟史的长短及吸烟量成正比关系。每日吸烟支数×吸烟年数》400支/年，发生白斑的危险度增加。此外香烟制品种类的不同与白斑发病率高低亦有差异，其由高到低的顺序是：吸旱烟》吸纸烟》吸水烟;国内学者用香烟的烟雾刺激或烟丝提取液直接涂搽黏膜均可制备出白斑的动物模型，证实吸烟与白斑发病关系密切。喜饮烈性酒、食过烫或酸辣食物、嚼槟榔等局部理化刺激也与白斑发生有关。
2.念珠菌感染
流行病学的调查显示口腔白斑患者中，白色念珠菌检出率为34%左右，其中除白色念珠菌外，星状念珠菌和热带念珠菌可能与白斑的发生也有密切关系。此外用白色念珠菌感染动物也可制备出白斑动物模型，显示白色念珠菌可能是白斑发生的一个重要致病因素或足其中的一种合并因素。同时可以肯定的是，伴有白色念珠菌感染的白斑一“念珠菌性白斑”容易发生恶性变。
3.微量元素
研究发现，机体中的微量元素锰（Mn）、锶（Sr）和钙（Ca）的含量与白斑发病呈显著性负相关医学教|育网搜集整理：其中Mn的含量与内斑的关系更为密切。Mn与酶的形成有关，而白斑的发生与组织代谢异常有联系。
4.微循环改变
白斑患者黏膜病损处存在微循环障碍，在使用活血化瘀方法治疗，改善微循环状况后，病变缓解或消失。因而考虑白斑与机体微循环状况有关。
5.易感的遗传素质
应用染色体技术方法，研究口腔白斑患者、正常人、口腔癌患者的姊妹染色单体交换（SCE）率。白斑与口腔癌患者SCE频率高于对照组;自斑患者（特别是不抽烟者）的SCE频率高于正常人，提示某些白斑患者的染色体不稳定性增加。
6.脂溶性维生素缺乏
上皮代谢与维生素关系密切，维生素A缺乏可引起黏膜上皮过度角化。维生素E缺乏能造成人皮肤的氧化异常，使之对刺激敏感而易患白斑。