目前对本病的发病原因还不明了，可能是综合因素导致发病。
1、代谢紊乱：应用高胆固醇和动物脂肪饮食给家兔等动物形成动脉粥样硬化斑，结果与人类相似，提出了脂类代谢与本病有关的看法，高脂血症如何侵犯血管壁？经血管紧张素和其他血管收缩剂实验表明：可能是通过血管收缩剂增加细胞收缩和细胞松解，使细胞裂隙加大，有利脂类进入。在人类高脂血症者有多少人发生了动脉粥样硬化还不清楚，但糖尿病者可见经常发生动脉硬化，而且起病较早。同时高脂血症者未必都会患动脉粥样硬化症，这在近年的研究已得到证实，可能与高密度脂蛋白含量高，比例未见失调，或与载脂蛋白比例失调等有关。
2.血栓生成说：有人认为动脉粥样硬化斑系血凝块之误，并无脂质潴留在血管壁，但此说虽难以证实，然而，可看到血栓形成，纤维蛋白堆积和纤维蛋白的溶解，在本病的发病中是起一定作用的。
3.动脉壁血供改变：正常的动脉血管营养来源有：①血管滋养管分支穿过外膜，但不进入内膜；②血管腔内营养物质直接供应内膜。当动脉一旦出现病变，则毛细血管形成并穿进内膜，与血管滋养管分支吻合，伸到血管腔内，若压力改变或支撑组织坏死，这些血管即破裂，引起内膜下小出血，其结果引起脂肪变性而导致动脉粥样硬化斑块。
4.动脉壁异常负载：高血压病人的动脉粥样硬化，其发生率比正常人高2～3倍，且血压的高、低与动脉硬化及组织学改变的程度成正比，高压血流对动脉壁产生张力性机械性损伤，促使局部血栓形成，脂肪变性沉积物促进动脉粥样硬化形成。
5.遗传因素：如同一家族或同胞兄弟本病发生率较其他人高。应引起重视。
6.感染：近年来，感染因素在动脉粥样硬化发病中的作用，引起了诸多学者的重视。感染可以引起血管壁细胞功能改变，血管通透性改变，以及形成的免疫复合物沉积在血管壁，激活补体进一步损伤血管内膜，都可促使血栓形成。另外感染影响脂质代谢也可促使动脉硬化。
7.其他：肥胖、糖尿病、维生素缺乏、微量元素平衡失调等因素，都与动脉粥样硬化有一定的关系。