直到今日，对恶性胸膜间皮瘤尚未有有效的治疗方法，但经过某种方法综合治疗，国内外均有少数病人活过5年，最长者达22年，大多数人认为可能与肿瘤自然生存时间和分期有关。按Butchart分期，恶性胸膜间皮瘤分为四期。
根据临床表现，Ⅰ期上皮型恶性胸膜间皮瘤有可能长期生存，故建议为这些病人作根治性胸膜肺切除术。对Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理类型的病例，无论治与不治，采用根治性或姑息性手术及使用化疗和放疗疗效与否，治疗后的生存曲线基本相同，其平均生存时间为18个月，约10%病例活过了3年。
恶性胸膜间皮瘤的临床分期
Ⅰ期肿瘤局限于壁层胸膜，只累及同侧胸膜、肺、心包和纵隔
Ⅱ期肿瘤侵犯胸壁或累及纵隔结构，即食管、心脏和对侧胸膜。淋巴结受累只在胸部（N2）
Ⅲ期肿瘤穿过膈肌累及腹膜，侵犯对侧胸膜和双侧胸部，累及胸部外淋巴结Ⅳ期远处血源性骨转移
1.姑息性治疗 恶性胸膜间皮瘤病人的胸水，穿刺吸出后很快又会出现，用化学药剂注入胸膜腔内，造成胸膜粘连，大多数病人的胸水得到控制，这样胸膜固定术如果失败或在拟行诊断性开胸的病人，应考虑做胸膜剥脱术。
恶性胸膜间皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及开胸切口播散，但所引起的皮下沉积物很少引起症状，因此不必治疗，倘若给予病人治疗，这些皮下结节还可以作为观察疗效的指标。
恶性胸膜间皮瘤病人的胸痛是最难处理的症状，在晚期特别严重，终日持续不停，对放疗无反应，应给予足够镇静止痛剂，包括鸦片类制剂以减轻疼痛，安渡生命的最后时刻。
2.外科治疗 目前已有各种治疗恶性胸膜间皮瘤外科措施，首先是扩大性胸膜肺切除术，即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、纵隔和心包。此术式只适用于Ⅰ期功能上皮型恶性胸膜间皮瘤病例。严重心肺功能损害是此术的禁忌证。在第4肋间做一标准的后外侧开胸切口，将坚韧而增厚的壁层胸膜和肿瘤结节一起，钝性从胸壁剥离，此操作会引起广泛出血，可压迫、电灼和缝扎仔细彻底止血。然后，将纵隔胸膜从肺门的顶部分开，切除气管旁淋巴结。在前面，于肺尖水平，结扎乳内动脉和静脉，从前胸壁切除与这些血管和胸膜一起的所有可见淋巴结。在后面，切除食管旁和气管隆突区的淋巴结。从左侧后面相应部分切开心包。此时要决定先切肺或先切除膈肌，此顺序取决于肿瘤侵犯的部位及其延伸的范围。横断肺门和血管及支气管，处理方法像在任何心包内（扩大性）全肺切除一样。胸膜下部不像膈肌那样低位，可在游离胸膜后，在胸膜下部皱褶外切除膈肌。为充分暴露，一般要在同侧8～10肋间作第2个切口。因术中置病人于侧卧位，在切除膈肌后，肝脏倾向于由上向纵隔移位，压迫下腔静脉，导致心跳和血流障碍。切除膈肌后，其缺损可用Maxlex网或涤沦硅质材料修复，也有人用硬脊膜修复。无论采用任何材料和技术，都必须做到严密不漏，以防止血液或胸水由胸农会流入腹腔；应该用连续缝合法，将膈肌的替代物牢固缝合膈的残余边缘，使腹内脏器不能突入或疝入胸腔内。关胸前应连接胸管于吸引器负压吸引。扩大性胸膜肺切除术的手术死亡率为10%～25%，但疗效并不比胸膜切除术好，故不建议广泛应用。
第二个外科治疗措施为胸膜切除术，此术非根治性，因肿瘤常累及其下面的肺脏。此手术并不能改善恶性胸膜间皮瘤病人的生存时间，但似乎能控制胸水，改善病人的生活质量。此外，恶性胸膜间皮瘤所引起的胸痛，有时在切除胸膜后能缓解，对怀疑为恶性静膜间皮瘤的病例，拟作诊断性开胸活检时，应考虑同时做胸膜切除术。有大量胸水，而化学性胸膜固定术失败的病例，也可考虑做胸膜切除术。由上所述，胸膜切除术是姑息性手术，其目的是切除壁层胸膜和部分脏层胸膜，以预防胸水复发及减轻胸痛症状。一般治第6肋间作后外侧切口开胸，钝性或锐性游离壁层和部分被肿瘤累及的脏层胸膜，分别从胸壁和肺脏分开后摘除，此操作会引起因热传导造成脊髓或臂神经丛受损，在脊柱旁及胸腔顶切除肿瘤时，最好使用高频氩气刀。特别要小心留住胸腔顶部及纵隔区的神经和血管，尽可能切除肿瘤组织，减少其容积，有利于术后放疗和化疗。术毕置胸腔闭式引流负压吸引。
3.化学治疗 蒽环类药剂被认为对恶性胸膜间皮瘤有效，其次是顺铂、丝裂霉素、环磷酰胺、氟尿嘧、甲氨蝶呤、长春花碱酰胺等，目前多采用、蒽环类为主的综合化疗。近年来，统计国内外以阿霉素为主的化疗方案，总有效率为20%左右，其中较好的是阿新碱（CAO）；不含蒽环类的各种治疗方案总的有效率为21%，其中较好的是丝裂霉素加顺铂（MP）。顺铂加大剂量甲氨蝶呤。化疗持续到病情不加剧为止。
4.放射治疗 外部放疗对恶性胸膜间皮瘤很失望，但扩大性体外放疗被认为有效，能缓解某些病例的胸痛及控制胸液，但对疾病病本身并无疗效。体外照射40Gy以上有姑息性疗效，50～55Gy照射缓解率为67%，少数病人生存5年以，但几乎所有病人仍死于复发或转移。
腔内放疗对少数恶性胸膜间皮瘤有某些反应，且少数病人长期疗效，看来有一线希望。主要用同位素是放射性金，它与覆盖浆膜腔的细胞有亲合性，特别适合于治疗弥漫性肿瘤，例如间皮瘤。其主要治疗效果是由于β质粒的放射性，它的穿透力达2～3mm，对早期肿瘤最有效，但很难发现早期恶性胸膜间皮瘤的病例。早年应用胶体198金注入胸膜腔内，有活过5年的少数病例，由于防护困难，目前已很少应用。
综合治疗和手术中照射或同位素132I、192Ir、32P植入腔内以及术后体外放疗加化疗等措施，均无远期治愈者。
5.综合治疗 近年来，采用综合治疗措施，在胸膜肺切除信后及CAP方案化疗（环磷酰胺600mg/m2，阿霉素60mg/m2，，顺铂75600mg/m2，连续用5个疗程，每疗程间隔时间为3周）。术后在原来肿瘤的部位或残余肿瘤的位置作55Gy的体外照射。分析53例接受综合治疗的病人，围手术期并发症发生率17%，手术死亡率5.8%.平均生存时间16个月（1～8年）。31例上皮型病人的1、2、3年生存率分别为7%、50%和2%；混合型和肉瘤型病人的1、2年术后生存率为45%及7.5%，无一例活过25个月。局部纵隔有淋巴结转移者生存时间较无淋巴结转移者短，上皮型纵隔淋巴结阴性者，其5年生存率为45%，故早期进行治疗十分重要。