功能性消化不良主要应与下列器质性病变相鉴别：
①消化性溃疡：消化性溃疡是指发生在胃或十二指肠球部的溃疡。在临床上消化性溃疡也可以表现为上腹部疼痛、饱胀感、嗳气、反酸水、烧心、恶心、呕吐、食欲减退等消化不良的症状，但上消化道钡餐透视可发现有突出到胃壁内的叫做“龛影”的不透光影，胃镜检查更能直接看到溃疡病灶的大小及溃疡周围炎症的轻重。
②慢性胆囊炎和胆石症：慢性胆囊炎或胆石症者常有右上腹部的疼痛和饱胀感、嗳气等消化不良的症状，有些患者可有反复发作的急性上腹部绞痛史（此即所谓胆绞痛）。通过腹部B型超声检查以及胆囊造影，结合曾经反复发作的上腹部绞痛常能作出诊断。
③胃癌：胃癌的早期常无特异的症状，只有胃镜和病理检查才能发现。但随着肿瘤的不断增长，影响到胃的功能时会出现消化不良的类似症状，在临床上主要表现为上腹部疼痛或不适感，食欲减退，恶心、呕吐等。但胃癌的发病年龄多在40岁以上，会同时伴有消瘦、乏力、贫血等提示恶性肿瘤的所谓“报警”症状，通过胃镜检查及活组织病理检查不难确诊。