根据病史有反复的雷诺现象、皮肤典型的改变以及内脏受累的情况，考虑到系统性硬化症的诊断是可能的。然后可参照诊断标准来确定。
（一）诊断：1980年美国风湿病学会制定了系统性硬化症的分类标准。
1.主要标准：有近端皮肤硬化，对称性的手指及掌指关节或跖趾关节以上的任何部位的皮肤增厚、变紧变硬、不易提起。
2.次要标准：①指端硬化：局限于手指皮肤的硬化。②指端出现凹陷性疤痕或指垫萎缩变薄，这是由于远端的缺血、指端有下陷区、指垫组织丧失。③肺底部纤维化、X线片上可见双肺下部的网状或蜂窝状改变，而无原发性肺部疾病的病史。
具备上述标准之中的一个主要标准或二个或二个以上的次要标准者，即可诊断为系统性硬化症。
（二）鉴别诊断：
1.局部型硬皮病：其皮肤受损的特点是边界清楚，可呈条索状或斑片状分布，皮肤硬化较局限，无血清学改变，亦无内脏受累及的表现。
2.嗜酸性粒细胞筋膜炎：多发于青年，剧烈活动可诱发，表现为四肢皮肤的肿胀，发紧，并伴肌肉的压痛，肌无力，但不伴有雷诺现象，不侵犯内脏，抗核抗体阴性，血嗜酸性粒细胞可以增加，皮肤活检约有50%伴有嗜酸性粒细胞浸润。
3.混合性结缔组织病（MCTD）：是指一组具有系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、类风湿关节炎的一些临床表现和实验室检查的指标，而又不能诊断为这些病中的一种，同时血清中伴有高滴度的RNP抗体。混合性结缔组织病部分可逐渐发展为系统性硬化症。