系统性硬化症以皮肤损害为主要症状，一般先出现于双侧手指和面部，逐渐向躯干扩展，多呈对称性分布。根据其表现不同大致分为三期：肿胀期、浸润期（硬化期）和萎缩期。肿胀期时表现为手背、手指无痛性非凹陷性肿胀，手指呈腊肠样，有紧绷感。病变由手指向身体近端发展，大约在数周或数月后病变进展至浸润期，可见皮肤失去弹性，有如皮革，与皮下组织粘连，不能提起，此时的皮损在脸部可有特征性改变，称为面具脸，表现为面部表情减少，皱纹减少，嘴唇变薄、内收，鼻端变小，鼻翼萎缩变软，甚至出现张口困难。
皮损继续发展，经过数年（自然病程通常为5～10年）进入到萎缩期。此时的皮肤肿胀较前减轻，皮肤光滑、菲薄，紧贴于皮下骨面，皮纹消失，毛发脱落，可伴有色素沉着；由于皮肤的萎缩，可造成在手关节皮肤处溃疡出现。系统性硬化症可出现皮下软组织钙化，为晚期并发症之一，好发于手的指端、肘、膝部等容易受外伤的地方，表现为大小不一的皮下结节，如果钙化灶较小且深，则患者自身不易发觉，常在进行X线检查时被发现。